CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei.

PRINCIPI ATTIVI
Ibuprofene.

ECCIPIENTI
Gliceridi semisintetici solidi.

INDICAZIONI
Trattamento sintomatico del dolore lieve e moderato. Trattamento sintomatico della febbre. Le supposte sono indicate quando la somministrazione orale e' sconsigliata, es. in caso di vomito.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' all'ibuprofene, ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti che hanno mostrato in precedenza reazioni di ipersensibilita' (ad esempio broncospasmo, angioedema, asma, rinite o orticaria) associate ad acido acetilsalicilico, ibuprofene o altri medicinali antinfiammatori non steroidei. Storia di emorragia o perforazione gastrointestinali associate a precedenti trattamenti con FANS. In presenza o in caso di storia di ulcera peptica ricorrente/emorragia (due o piu' episodi accertati di ulcerazione o sanguinamento). Grave insufficienza renale, grave insufficienza epatica o grave insufficienza cardiaca. Pazienti con storia di sanguinamento cerebrovascolare o altro sanguinamento attivo. Pazienti con disturbi non chiariti della formazione del sangue. Pazienti con grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi). Nell'ultimo trimestre di gravidanza. Bambini di peso inferiore a 6.0 Kg (sotto i 3 mesi di eta').

POSOLOGIA
Uso rettale solo per un breve periodo di trattamento. Deve essere somministrato a bambini di piu' di 3 mesi di eta' e un peso corporeo di almeno 6,0 kg. La singola dose massima non deve superare i 10 mg di ibuprofene per kg di peso corporeo. L'intervallo tra una somministrazione e la successiva non deve essere inferiore alle 6 ore. La dose massima giornaliera di ibuprofene e' pari a 20-30 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 3 o 4 somministrazioni. Cio' significa: bambini di peso corporeo tra 6,0 e 8,0 kg (tra i 3 e i 9 mesi): 1 supposta all'inizio del trattamento, da ripetere se necessario, dopo almeno 6-8 ore. Non devono essere somministrate piu' di 3 supposte nell'arco delle 24 ore. Bambini di peso corporeo tra 8,0 e 12,5 kg (tra i 9 mesi e i 2 anni): 1 supposta all'inizio del trattamento, da ripetere se necessario, solo dopo 6 ore. Non devono essere somministrate piu' di 4 supposte nell'arco delle 24 ore. Le supposte da 60 mg non sono adatte per bambini che pesano meno di 6.0 kg (3 mesi di eta'). La somministrazione nei pazienti con insufficienza renale o epatica deve avvenire dopo aver consultato il medico. Nei bambini di eta' compresa tra 3 e 5 mesi deve essere consultato il medico qualora i sintomi peggiorino oppure entro 24 ore se i sintomi persistono. Nel caso in cui questo medicinale sia richiesto per piu' di 3 giorni nei bambini a partire dai 6 mesi di eta', o nel caso di peggioramento dei sintomi deve essere consultato il medico. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose minima efficace per la durata di trattamento piu' breve possibile necessaria per controllare i sintomi.

CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE
Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. Gli anziani hanno un aumentato rischio di conseguenze da reazioni avverse. E' richiesta cautela in pazienti con: - Lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo, a causa dell'aumentato rischio di meningite asettica. - Disturbi congeniti del metabolismo della porfirina (ad esempio, porfiria acuta intermittente). - Disturbi gastrointestinali e malattie intestinali infiammatorie croniche (colite ulcerosa, morbo di Crohn). - Storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiche' in associazione aterapie con FANS sono state riportate ritenzione di liquidi ed edema.
- Danno renale, in quanto la funzionalita' renale puo' peggiorare. - Disfunzione epatica. - Immediatamente dopo un intervento di chirurgia maggiore. - Febbre da fieno, polipi nasali o patologie respiratorie ostruttive croniche, in quanto esiste per questi pazienti un aumentato rischio di insorgenza di reazioni allergiche. Queste si possono manifestare sotto forma attacchi di asma (cosiddetto asma analgesico), edema di Quincke o orticaria. - In pazienti che hanno gia' manifestato reazioni allergiche ad altre sostanze, in quanto sono a rischio piu' elevato di sviluppare reazioni di ipersensibilita' in seguito alla somministrazione. - Altri FANS: l'uso nei bambini deve essere evitato in concomitanza alla somministrazione di altri FANS inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose minima efficace per la durata di trattamento piu' breve possibile necessaria per controllare i sintomi. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: e' richiesta cautela (consiglio di un medico o di un farmacista) prima di somministrare il prodotto a pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca, poiche' ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema sono stati riportati a seguito di terapie con FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, puo' essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non indicano che basse dosi di ibuprofene (es. <= 1200 mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di infarto del miocardio. Effetti gastrointestinali (GI): durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, disordini del retto e dell'ano, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione e' piu' alto con dosi aumentate di FANS, in pazienti con storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione e negli anziani. Questi pazienti dovrebbero iniziare il trattamento con il dosaggio piu' basso. Per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali deve essere preso in considerazione l'uso concomitante di agenti gastroprotettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica). Pazienti con storia di tossicita' gastrointestinale, in particolare se anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'acido acetilsalicilico. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale il trattamento deve essere interrotto. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiche' tali condizioni possono essere esacerbate. Respiratorio: il broncospasmo puo' peggiorare in pazienti affetti da o con storia di asma bronchiale, rinite cronica, sinusite, poliposi nasale o malattia allergica. Altre considerazioni: gravi reazioni acute di ipersensibilita' (per esempio shock anafilattico) vengono osservate molto raramente. Ai primi segni di reazione di ipersensibilita' dopo la somministrazione/assunzione la terapia deve essere interrotta. Misure mediche di soccorso, in linea con i sintomi, devono essere intraprese da personale specializzato. L'ibuprofene, il principio attivo, puo' inibire temporaneamente la funzionalita' delle piastrine. In caso di somministrazione prolungata e' richiesto un controllo regolare dei valori epatici, della funzionalita' renale cosi' come della conta ematica. La diagnosi di cefalea da abuso di medicinali deve essere sospettata in pazienti che manifestano mal di testa frequenti o giornalieri nonostante o a causa dell'uso regolare di medicinali per il mal di testa. Gli effetti indesiderati correlati al principio attivo, in particolare quelli relativi al tratto gastrointestinale o al sistema nervoso centrale, posso essere aumentati assumendo i FANS in associazione ad alcool. I FANS possono mascherare i sintomi di infezioni e febbre. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, insufficienza renale o epatica, in quelli che assumono diuretici o che hanno subito interventi chirurgici importanti con conseguente disidratazione, deve essere considerato il monitoraggio della diuresi e della funzionalita' renale. Patologie renali: in generale, l'uso abituale di analgesici, specialmente la combinazione di differenti sostanze analgesiche, puo' provocare lesioni renali permanenti, con rischio di insufficienza renale. Popolazione pediatrica: nei bambini disidratati esiste il rischio di danno renale. Effetti dermatologici: gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica,sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS. Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a piu' alto rischio, in quanto l'insorgenza della reazione si verifica nella m
aggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il prodottodeve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilita'. La varicella puo' eccezionalmente essere all'origine di complicazioni infettive gravi alla cute e ai tessuti molli. Ad oggi, non si puo' escludere il contributo dei FANS nel peggioramento di tali infezioni, pertanto si consiglia di evitare l'utilizzo in caso di varicella.

INTERAZIONI
Ibuprofene non deve essere usato in associazione con i seguenti elementi. Acido acetilsalicilico (aspirina): a meno che l'acido acetilsalicilico a bassa dose, come per comune pratica clinica, non sia stato consigliato dal medico, poiche' puo' aumentare il rischio di reazioni avverse. Altri FANS inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2: evitare l'uso concomitante di due o piu' FANS in quanto puo' aumentare il rischio di reazioni avverse. Dati sperimentali suggeriscono che l'ibuprofene puo' inibire gli effetti dell'aspirina a bassa dose sull' aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l'esiguita' dei dati e le incertezze relative all'applicazione dei dati estrapolati ex vivo alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l'uso regolare di ibuprofene e nessun effetto clinico rilevante e' considerato probabile in caso di uso occasionale dell'ibuprofene. L'ibuprofene (come altri FANS) deve essere utilizzato con cautela in associazione con i seguenti elementi. Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinali; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin; fenitoina: l'uso concomitante con la fenitoina puo' aumentare i livelli sierici di questi medicinali. L'uso corretto dei farmaci (somministrati per un periodo massimo di 3 giorni) non richiede di norma il controllo dei livelli sierici di fenitoina; agenti antiaggreganti e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): possono aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale; anti-ipertensivi (ACE inibitori, beta-bloccanti e antagonisti dell'angiotensina II) e diuretici: i FANS possono far diminuire l'efficacia di questi medicinali. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore, di un beta-bloccante o di un antagonista dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono le cicloossigenasi puo' portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e successivamente ad intervalli regolari. I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicita' dei FANS; litio: esistono evidenze a sostegno di un potenziale aumento dei livelli plasmatici del litio. L'uso corretto dei farmaci (somministrati per un periodo massimo di 3 giorni) non richiede di norma il controllo dei livelli sierici di litio; probenecid e sulfinpirazone: medicinali contenenti probenecid o sulfinpirazone possono ritardare l'escrezione dell'ibuprofene; diuretici risparmiatori di potassio: la somministrazione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio puo' portare ad iperpotassiemia (si raccomanda il controllo del potassio sierico); glucosidi cardiaci (Digossina): i FANS possono peggiorare l'insufficienza cardiaca, ridurre il GFR ed aumentare i livelli plasmatici di glucosidi. L'uso concomitante con preparazioni a base di digossina puo' aumentare i livelli sierici di questi medicinali. L'uso corretto dei farmaci (somministrati per un periodo massimo di 3 giorni) non richiede di norma il controllo dei livelli sierici di digossina; metotrexato: esistono evidenze a sostegno di un potenziale aumento dei livelli plasmatici del metotrexato. La somministrazione nelle 24 ore precedenti o successive alla somministrazione di metotrexato puo' portare ad elevate concentrazioni di metotrexato ad un aumento dei suoi effetti tossici; tacrolimus: il rischio di nefrotossicita' aumenta se i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente; ciclosporina: esistono evidenze limitate a supporto di una possibile interazione tra i due medicinali con conseguente aumento del rischio di nefrotossicita'; zidovudina: ci sono prove di un aumentato rischio di emartrosi ed ematoma in pazienti emofilici sieropositivi per l'HIV trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene; sulfaniluree: studi clinici hanno mostrato interazioni tra farmaci antiinfiammatori non steroidei e antidiabetici (sulfoniluree). Sebbene finora non siano state descritte interazioni tra l'ibuprofene e le sulfaniluree, si raccomanda un controllo dei valori ematici di glucosio come misura precauzionale durante l'assunzione concomitante; antibiotici chinolonici: dati provenienti dagli studi animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate agli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni; inibitori del CYP2C9: la somministrazione concomitante di ibuprofene e inibitori del CYP2C9 puo' aumentare l'esposizione all'ibuprofene (substrato del CYP2C9). In uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP2C9), e' stata dimostrata un'aumentata esposizione al S(+)-ibuprofene da approssimativamente l'80% al 100%. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di ibuprofene quando si somministrano contemporaneamente forti inibitori del CYP2C9, in particolar modo quando dosi elevate di ibuprofene vengono somministrate con voriconazolo o fluconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI
L'elenco dei seguenti effetti indesiderati comprende tutti gli effetti indesiderati che sono stati riconosciuti durante il trattamento con ibuprofene, anche quelli osservati durante terapie prolungate ad alto dosaggio in pazienti con reumatismo. Le frequenze riportate, che si estendono oltre le segnalazioni di effetti indesiderati molto rari, si riferiscono a brevi periodi di trattamento per dosi giornaliere fino ad un massimo di 1.200 mg di ibuprofene per forme farmaceutiche orali e fino ad un massimo di 1.800 mg per le supposte. Si deve tenere in considerazione che le seguenti reazioni avverse sono prevalentemente dose-dipendenti e variano da individuo a individuo. Le reazioni avverse associate con la somministrazione di ibuprofene sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi ed organi e la frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi vengono presentati in ordine decrescente di gravita'. Le reazioni avverse osservate piu' spesso sono di natura gastrointestinale. Le reazioni avverse sono nella maggior parte dei casi dose-dipendenti. In particolare il rischio che si manifesti emorragia gastrointestinale dipende dal dosaggio e dalla durata di trattamento.
Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta fatale, particolarmente negli anziani. In seguito a somministrazione di ibuprofene sono state segnalate nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn. Meno frequentemente e' stata osservata gastrite. Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati segnalati in associazione al trattamento con FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di ibuprofene, particolarmente ad alte dosi (2.400 mg al giorno) e per trattamenti a lungo termine, puo' essere associato con un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). E' stato descritto il peggioramento di infiammazioni correlate ad infezioni (ad esempio sviluppo di fascite necrotizzante) associato all'uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei. Questo e' probabilmente dovuto al meccanismo d'azione dei farmaci anti-infiammatori non steroidei. Se si manifestano o peggiorano i segni di un'infezione durante l'uso del prodotto si raccomanda al paziente di rivolgersi immediatamente al medico per valutare se e' necessaria una terapia anti- infettiva/antibiotica. Per trattamenti prolungati la conta ematica dovrebbe essere controllata regolarmente. Se si manifesta uno qualunque dei sintomi di reazioni di ipersensibilita' il paziente deve essere istruito di informare immediatamente il medico e sospendere l'assunzione; cio' puo' accadere anche al primo utilizzo, nel qual caso e' necessaria l'assistenza l'immediato di un medico. Il paziente deve essere istruito a sospendere l'assunzione del medicinale e a consultare immediatamente un medico se si manifesta un forte dolore nella parte superiore dell'addome o melena o ematemesi. Altre reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Molto raro: peggioramento di infiammazioni correlate ad infezioni (ad esempio sviluppo di fascite necrotizzante), in casi eccezionali gravi infezioni cutanee e complicazioni ai tessuti molli sono state riscontrate durante un'infezione da varicella. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto raro: disordini ematopoietici (anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi). I primi segni sono: febbre, mal di gola, ulcere superficiali della bocca, sintomi simil - influenzali, spossatezza grave, sanguinamenti e lividi nasali e cutanei. In questi casi si deve consigliare al paziente di interrompere immediatamente il medicinale, di evitare qualsiasi farmaco di automedicazione contenente analgesici o antipiretici e di consultare il medico. Disturbi psichiatrici. Molto raro: reazioni psicotiche, depressione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: orticaria e prurito; molto raro: gravi reazioni di ipersensibilita'. I sintomi possono essere: gonfiore del volto, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia, ipotensione (anafilassi, angioedema o shock grave), esacerbazione dell'asma; non nota: reattivita' del tratto respiratorio che comprende asma, broncospasmo o dispnea. Patologie del sistema nervoso. Non comune: disturbi del sistema nervoso centrale come mal di testa, capogiro, insonnia, agitazione, irritabilita' o stanchezza; molto raro: meningite asettica. Patologie dell'occhio. Non comune: disturbi visivi. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: tinnito. Patologie cardiache. Molto raro: insufficienza cardiaca, palpitazioni ed edema, infarto del miocardio. Patologie vascolari. Molto raro: ipertensione, vasculite. Patologie gastrointestinali. Comune: problemi gastrointestinali, come dolore addominale, nausea e dispepsia, diarrea, flatulenza, stitichezza, bruciore di stomaco, vomito e lievi perdite di sangue nello stomaco e/o nell'intestino che in casi eccezionali possono causare anemia; non comune: Ulcere gastrointestinali, perforazione o sanguinamento gastrointestinale. Stomatiti ulcerative, peggioramento di colite o morbo di Crohn, gastrite, irritazione del retto localizzata; molto raro: esofagiti e formazione di strutture intestinali simil-diaframmatiche, pancreatiti. Patologie epatobiliari. Molto raro: disfunzione epatica, danno epatico, in particolare nella terapia a lungo termine, insufficienza epatica, epatite acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzioni cutanee varie; molto raro: gravi forme di reazioni cutanee come reazioni bollose incluse sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica, alopecia. Patologie renali e urinarie. Raro: raramente possono verificarsi danni ai tessuti renali (necrosi papillare) ed elevate concentrazioni di urea nel sangue; molto raro: formazione di edemi in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa o insufficienza renale, sindrome nefrosica, nefrite interstiziale che puo' essere accompagnata da insufficienza renale acuta. Esami diagnostici. Molto raro: diminuizione dei livelli di emoglobina nel sangue.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
L'inibizione della sintesi di prostaglandine puo' influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell'1% fino a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalita' embrio-fetale. Inoltre, e' stato riportato un aumento dell'incidenza di varie malformazioni, incluse quelle cardiovascolari, in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi di prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l'ibuprofene non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se l'ibuprofene viene usato da una donna che tenta di concepire, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le piu' basse possibili. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicita' cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale che puo' progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che puo' occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, l'ibuprofene e' controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. L'ibuprofene e i metaboliti passano nel latte materno solo in piccole quantita'. Poiche' ad oggi non sono noti effetti indesiderati nel lattante, di solito non e' richiesta l'interruzione dell'allattamento se il medicinale viene assunto alle dosi consigliate per febbre e dolore per trattamenti di breve durata. Ci sono alcune prove che i medicinali che inibiscono la sintesi di ciclossigenasi/prostaglandine possano causare una compromissione della fertilita' femminile per effetto sull'ovulazione. Questo effetto e' reversibile dopo interruzione del trattamento.